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  • 魯先平:平衡藥物靶點藥效和副作用的創新藥研發思路剖析

    發布時間:2019-02-25 09:25:00 0

    來源:科學貓



    藥品是一種特殊商品,關系人命,應立足于科學,而非政治、宗教和商業利益。作為海歸團隊中的一分子,我們享受在創新研發中,用自己學習掌握的科學智慧去治病救人、服務于社會的過程。雖然我國醫藥產業與發達國家的差距暫時還很大,但我們在原創新藥、原料藥和制劑的國際化方面,以及生物醫藥的知識產權和金融交易方面,都實現了從無到有,并不斷發展和攀升。我相信,在“大眾創業,萬眾創新”浪潮中,高科技企業將迎來發展的春天,中國將涌現出更多原創企業和創新團隊。
    ——魯先平


    匯聚中國精神,研發經濟可及原創藥


    15年前,時任Galderma北美研發中心主任魯先平博士及Nanogen項目首席科學家程京博士提議創建基于化學基因組學的新型藥物發現公司。3年后的2001年3月21日,由清華大學魯先平教授、程京教授(2009年當選中國工程院院士)、寧志強博士等5位資深留美的跨國藥企高管和大學教授在深圳成立微芯生物——一家生物高科技領先企業,專注于原創小分子藥物研發,滿足尚未滿足的臨床需求。微芯的理念是“原創、安全、優效、中國”,致力于為患者提供經濟可承受、全新機制的新穎藥物。


    “我們想做中國真正的原創藥。然而,原創藥的開發風險是最大的,周期也是最長的。理想很美好,過程很艱辛?!鄙钲谖⑿旧锟萍加邢挢熑喂镜闹饕l起和籌建人,總裁兼首席科學官魯先平說。2001年我國國內生產總值(GDP)9.59萬億元,醫藥工業總產值2767億元,醫藥工業總產值占GDP的2.88%,而美國和發展中國家的這一數字分別是9.0%和4.2%?!端幬锇l現自然評論》(Nature Reviews Drug Discovery)雜志2011年的文獻顯示,2003~2010年187個新藥中,源自中國的新藥(國家食品藥品監督管理總局統計數字)有70種,但其中真正的原創藥(First-in-class)寥若晨星。


    2003~2010年,相關國際化合物專利授權的我國在研1.1類和1-2類化學藥及1類生物藥,在美國或歐洲獲準進入臨床研究階段的僅有2個。微芯生物研發的首個國產抗T細胞淋巴瘤原創新藥西達本胺(Chidamide)在美國進入臨床研究I期,是當時國內唯一經美國食品藥品管理局(FDA)批準進入臨床研究的化學創新藥,填補了我國此類藥物的空白,價格僅為國外同類產品的1/10。


    2004年“十五”計劃及國家“863”計劃重大專項開始實施,當年新藥臨床試驗申請(IND)29個,新藥申請(NDA)4個。2007年新藥品注冊管理辦法的實施帶來更嚴格的評審原則與規范,當年IND和NDA分別是24個和2個。2008年“十一五”計劃國家“重大新藥創制”科技重大專項開始實施,IND和NDA分別是21個和2個。2009年新化學實體(NCE)開始獲批,但數量很少,當年僅有一個新藥申請獲批。2011年,“十二五”計劃“重大新藥創制”科技重大專項開始實施,創新藥的IND和NDA數量不斷上升。但國內創新藥的研發始終不得不面對兩大問題,一是進人醫保的問題,二是缺乏臨床價值的問題。


    新藥研制“千軍萬馬”過獨木橋


    魯先平博士回顧國內新藥研制現狀時說,低水平重復上馬現象相當普遍。據媒體報道,20世紀80年代末,先后出現過“頭孢大戰”“沙星大戰”、50多家藥廠扎堆報批氟哌酸等。20世紀90年代,“高水平重復”卷土重來,粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、促紅細胞生成素(EPO)生產廠家遍地開花;20世紀90年代末,“低水平重復”再現,洛美利嗪生產廠家幾近“一百單八將”;2002年60家企業爭過“獨木橋”,同時搶仿制“氯雷他定”。過去,國家食品藥品監督管理總局(CFDA)藥品注冊管理主要基于仿制藥思路,對創新藥的管理尚較為缺乏。2010年至今,新型生物靶向治療腫瘤藥物替尼類、anti-PDl等國內在研和申報產品數量劇增,成為高水平重復。而我們也不能不正視制藥企業現代研發技術與管理仍存在缺失,急需具有全球眼光、科學遠見,能高度整合技術、市場與管理的領導者,解決我國制藥業的硬傷——缺乏創新及專利藥物研發的Know-How(技能知識)。


    以往大制藥公司成功開發藥物的機會成本是8億美元和10-15年的時間。成功的生物技術公司能有效、高速地發現新藥(用2-3億美元的費用和5-8年的時間),比如輝瑞的XALKORI(Crizotinib)獲得FDA批準治療ALK陽性的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌(NSCLC)等。2000年,Vertex公司獲得諾華制藥的8億美元,共同開發8個激酶抑制劑,用于治療癌癥和關節炎。2002年,Genta公司獲得安萬特公司(Aventis)4.8億美元,聯合進行抗Bcl2反義化合物Genasense(G3139)的開發。這些成功案例促進了制藥公司與生物技術公司的戰略聯盟、合作開發和先導化合物轉讓。


    生物技術公司與現代制藥工業是一種伙伴關系。制藥業具有豐富的臨床開發經驗和資金,是強大的市場機器,但缺乏對現代生命科學的專家知識與創新研發的整合經驗;而生物技術公司具有現代生命科學的專家知識,有靈活及整合的研發管理機制,但資金相對缺乏,也欠缺臨床開發和市場經驗。贏利增長來源包括專利藥品(新結構體、新分子體、新作用機制藥物和新型藥物制劑)的持續不斷開發上市。兩者合作可以實現共贏,但現階段我國生物技術公司與制藥工業伙伴關系尚未形成。


    如何克服創新藥研發過程中的高風險?靶點在不同階段成藥的概率,從基礎研究100%到臨床前期只有7%的成藥概率,最后批準上市僅為1%的概率,主要風險點在靶點和化合物的發現、臨床Ⅰ期和Ⅱ期。在線研發產品鏈建立過程中有4個關鍵性決定,一是優先與優化,即靶點和先導化合物的選擇與確定(分子醫學、計算機輔助設計、平行合成)。二是早期綜合評價及選擇與晚期開發的成功率(分子藥理與毒理的預測)。三是患者的分層;四是轉化醫學與藥物基因組學,包括毒副作用預測(化學基因組學);有效性預測,可做藥性優化(整合及早期評價手段);治療獲益預測及臨床運用定位;臨床療效優越性(化學,藥物基因組學,轉化醫學)?!瓣P鍵性決定”的建立則是從經驗判斷到基于大量科學信息的綜合評價。


    微芯建立的核心技術是基于化學基因組學的集成式藥物發現及早期評價平臺。微陣列技術(即基因芯片技術)是一種高通量監測技術,為藥物開發中的先導化合物的快速篩選、參考化合物(探針)和化學基因組學研究提供技術支撐平臺,快速選出候選藥物分子。軍事醫學科學院高月教授領導的科研團隊“中藥安全性關鍵技術研究與應用”項目,榮獲2013年國家科學技術進步獎一等獎,微芯生物的核心技術用于此項目,作為該團隊的參與者列入獲獎名單。


    圍繞著化學信息學、生物信息學,結合分子醫學,藥物化學,計算機輔助藥物設計,進行基因芯片并行分析,多靶點高通量篩選,實現降低開發風險,提高臨床試驗成功率,縮短開發周期,降低開發費用的目的,源源不斷提供創新藥物活性分子,并對藥物先導化合物進行綜合評價?;瘜W基因組學技術“正向研究”是藥物治療靶點的篩選、發現及功能學確認;化學基因組學技術“反向研究”是對先導化合物的早期評價。


    國內藥企成功壯大的個案


    20世紀80~90年代中期,在專利制度、藥品注冊管理制度、市場監管、外企參與度極少的歷史情況下,部分國內藥企完成原始積累得以成長。如今這一模式已很難再現,必須尋找新的模式來實現未來我國生物醫藥產業的創新需求和規模效應。成功的個案如下:以研發為主的生物技術,生物制藥公司的崛起——創新藥以深圳微芯生物為代表、外包服務以藥明康德為代表;創新藥國際臨床開發和逐步進入國際市場,以深圳微芯生物和江蘇恒瑞為代表;中藥的國際化進程以天津天士力為代表;由API(原料藥)出口逐步變成制劑出口,主要以江蘇的華海、浙江的海正等為代表;上海中信國健抓住了非商標生物藥的發展機遇;江蘇先聲、沈陽三生、浙江貝達走的是國外引進與合作研究的道路。此外,專業化醫學管理、??朴盟幤髽I及銷售公司也在成長。品牌仿制藥已逐漸進行其在資本、渠道、生產和銷售的整合。


    生物醫藥產業:與國際差距加大?


    改革開放30年來,盡管我國生物醫藥產業取得了很大的進步與發展,但相比其他產業,我們與發達國家的差距不僅沒有縮短,甚至還在加大。原因何在?


    魯先平分析,差距拉大基于以下原因:一是國內絕大多數新的治療手段來自國外,我國仍缺乏原創性治療;二是“十一五”“十二五”計劃中資金分配更多偏向于大學和研究機構(基礎研究的原創者),而不是具體發現藥物(實現臨床價值)的主力;三是以研發為主的生物技術或生物制藥公司仍屈指可數,更多的是個案的成功而非系統性的成功;四是國際性藥企在我國的發展與增長趨勢十分可觀且備受重視,稱為“Second home market”;而基本藥物招標中的“安徽”模式,讓本土醫藥產業“自相殘殺”,國內原研藥(巨大的資金和時間投入)與仿制藥在價格差異上也缺乏基本的公平性;五是“一個不信任和兩個妖魔化”的影響——公眾對醫生的不信任(如深圳“8毛錢治療10萬元病”事件、廣東省婦幼保健院患兒家屬對醫護全程錄音錄像事件等);醫生把國內藥企看作“藥販子”,而將創新與高學術水平與國外藥企劃等號;國內藥企對政府持有的“阻礙國內創新藥發展”的固化眼光;六是專業媒體的聲音不夠宏大和權威、非專業媒體“妖魔化醫生”的推波助瀾,而根本原因是體制問題——缺乏與行業特征相適應的政策體系。


    宏觀政策制約醫藥產業核心競爭力


    目前制約我國醫藥產業核心競爭力建立的宏觀政策主要包括:藥品上市有醫保體系、基本目錄和政府定價的多重制約;以生產成本核算而非研發成本(增值稅);沒有合理的利益驅動;醫療及醫保體系的缺陷(醫學教育、社區基礎醫療、綜合醫院、用藥評價)。


    以藥養醫的痼疾


    藥品生產企業沒有足夠的利潤空間來支持研發和承受風險,醫院不得不以追逐利潤為目的;處方的規范和處方行為的管理缺失;政府無力支撐國內原創藥研發;醫療及醫保體系的缺陷(大病保險、保險設計合理化、住院和藥品報銷等問題)導致以藥養醫的現狀。


    藥品管理法及注冊管理法的不足


    企業不能委托加工,使創新的難度和成本急劇增加(目前政府正在改革,已出臺上市許可人制度);同質化的企業和重復建設,導致資源的極大浪費;創新藥首先上市的評審規范與原則,正在形成并清晰化(如西達本胺的國內臨床試驗Ⅱ、Ⅲ期一起獲批)。


    風險投資退出機制的缺失


    資本市場,如創業板或長期風險投資的接力機制沒能協力建立產業鏈、支持研發企業的持續發展和藥企國際化。20世紀80年代,美國面臨BT(生物技術)和IT(信息技術)兩大產業革命,是資本市場支撐了科技革命和經濟轉型。而創業板和長期風險投資的缺失是制約我國醫藥產業進步的關鍵因素。新三板和注冊制革命性變化是否會帶來改變?2014年我國衛生總費用占GDP的5.56%,2009年美國的這一數字是17%,到2020年我國老齡人口比例將達到17%,約2.48億人,老齡人口的藥品消費將占到藥品總消費的50%以上,我國將成為全球第二大醫藥市場。然而相比其他產業,醫藥工業總產值與發達國家的差距仍在拉大。2010年我國醫藥工業總產值是1.23萬億元,2014年是2.73萬億元,2019年預計達到4.38萬億元。


    當前形勢下我國制藥企業面臨哪些機遇和挑戰?魯先平博士精辟總結了7個方面的趨向。


    海歸生物藥人才集聚大量海歸科學工作者的回歸,帶來了生物醫學研究水平大幅提升,產業化人才(尤其是生物藥領域)也集聚起來,這為我國制藥企業招攬英才提供了很好的機遇。


    仿制藥產能過剩,企業生存危殆


    從15年前7500家制藥企業,到今天3500家通過GMP認證制藥企業,沒有改變產能極度過剩的現狀——97%為仿制藥品。我國上百家新藥研發機構很大程度上開發的也是仿制藥,缺乏具有品牌號召力的中國原創產品和創新藥。以仿制為主,價格競爭為手段,以帶金銷售取代研發的企業發展模式遭遇了前所未有的嚴峻挑戰,企業面臨生存危機。


    過去生物藥研發嚴重滯后,抗體藥物研發缺位在20世紀90年代初是國外20個品種與國內15個品種的競爭,如今則是國外200個品種與國內20個品種的比拼,其中僅有一兩家代表性的品種。最近幾年,國內抗體藥物研發進步很大。


    化學小分子藥物研發基本停滯近20年生命科學和生物技術的突飛猛進給現代制藥業帶來重大影響和改變,但似乎與中國制藥業無關。近幾年,小分子創新藥公司不斷涌現。


    跨國藥企產品占據我國高端醫療市場2010年我國醫藥市場上60%的品種源自跨國藥企,國內醫藥行業60%的利潤進入跨國藥企腰包,兩個60%道盡了國內藥企的尷尬處境。


    外包服務高速發展藥物研發外包服務公司促進了研發水平的提升和產業鏈的完善,但仍未帶來技術與產品創新的根本改變。


    技術與產品創新面臨成本攀升困境我國剛剛步人技術與產品的創新,但各項成本的快速升高將使原創新藥的問世更加困難,頂層制度仍然缺位。


    生物醫藥:國家戰略性新興行業


    醫改必須改變以藥養醫的機制,建立規范的臨床用藥和治療途徑;解決原創藥的動力和承受力的問題;好藥是臨床研究出來的,不能缺失臨床研究這一重大環節。盡快提高創新藥物臨床研究能力,培養具有獨立科研精神的研究型臨床醫生,以體制改革來保障和促進他們參與生物醫藥產業創新迫在眉睫。


    參照工業化國家和地區如美國、歐盟和日本的藥品注冊管理制度,建立獨立、明確、科學數據驅動的體系;根據臨床獲益,風險,制定全新機制且無上市的創新藥物在國內首先上市的評價原則、標準和規范;首次批準在他國上市申請、開放委托加工等政策的落地,將會極大影響我國創新藥及整個生物醫藥產業的發展、轉型和騰飛。如何實現國內生物醫藥產業的規模效應?世界貿易組織(WTO)未包括此項談判,跨太平洋伙伴關系協定(TPP)有類似安排但我們不在其中。


    創新模式促進產業進步


    落戶于蘇州、杭州、上海、北京、成都、南京和武漢等園區的海歸企業中,出現了新型生物科技公司、研發為導向的制藥企業,比如杭州歌禮生物研發的首個全口服免干擾素慢性丙肝治療方案獲批在我國臺灣地區進行臨床Ⅱ期研究;君實生物anti-PDl抗體IND“重組人源化抗PDl單克隆抗體注射液”已獲批進入臨床,這是國內首家PD-1單抗獲批進入臨床;健能隆醫藥啟動全球首創生物藥F-652在澳大利亞的I期臨床研究,F-652是一種基因重組白介素-22(IL-22)的二聚體,因其簡單、快速、要求低而被歐美接受,回到中國被億帆鑫富以10億元并購;IL-22在全球范圍內首次被成功開發為基因重組藥物并進入人體臨床試驗,證明了國內的生物科技公司有能力開發全球首創生物創新藥(first-in-class);華醫藥研發的首個糖尿病全球原創新藥——第四代葡萄糖激酶激活劑HMS5552進入國內臨床Ⅱ期,并拿到了美國FDA新藥臨床試驗申請(IND);江蘇亞盛制藥研發了多個小分子原創新藥,抗腫瘤靶向藥物APG-1387在澳大利亞開始臨床試驗,并拿到了CFDA國家1.1類新藥臨床試驗批件;另一個抗腫瘤靶向藥物AT-101取得了國內Ⅱ期臨床批件(香港和記黃埔藥業投資)。


    從百濟神州公開的產品線來看,走的是“Me-too”(跟隨模仿)路線,已有4個產品進入早期臨床試驗階段,比較早的B-raf抑制劑BGB-283。另一個產品BTK抑制劑BGB-3111走“Me-better”路線,最近公布了Ⅰ期臨床數據,療效和安全性顯示了優于Acerta上市重磅產品ibmtinib的潛力,然而,Acerta的ACPl96(Ⅲ期)的數據顯示療效更優,還解決了ibmtinib大出血的問題。如果當初BGB-3111解決了出血問題,療效與ACPl96相當,就可以保持與其競爭的潛力。


    信邦制藥以20億元收購中肽生化(多肽藥物),填補其在生物制藥方面的空白,提升研發實力、產品附加值和盈利能力;美國禮來制藥和我國企業信達生物制藥簽訂了全面的戰略協議,在中國和全球聯合開發潛在腫瘤治療藥物,啟動3個單克隆抗體新藥的合作;成都康弘藥業獨立研發了具有自主知識產權的康柏西普,是中國首個獲得國際通用名的生物新藥。


    國內藥物研發外包服務公司(CRO)正通過并購與投資,完整布局產業鏈。如藥明康德打造一體化的新藥研發平臺,并專注于產業鏈上下游的并購合作,借助一體化平臺的廣度,從化學CRO開始,到生物檢測平臺、合同加工(CMO)商業化生產、醫療儀器的檢測等核心業務的拓展,走向臨床終端市場。而面對我國基因治療、細胞治療、生物仿制藥的蓬勃發展,應關注倫理規范、市場過度競爭等問題。國內這些成功案例大部分為商業模式創新或規模創新,而技術創新模式(依靠臨床需求,科學導向,數據說話)還很欠缺。


    抗癌原創新藥、國家“863”及“重大新藥創制”專項成果西達本胺,首個適應證復發及難治性外周T細胞淋巴瘤(PTCL)。2015年華爾街日報、中央電視臺新聞聯播相繼報道了深圳微芯生物原創抗癌藥西達本胺登上國際舞臺”的新聞。西達本胺是通過表觀遺傳調控的全新作用機制發揮作用,完全區別于傳統化療和靶向藥物治療,實現了首次對美國藥企進行專利技術授權許可使用和國際臨床聯合開發,是中國首個獲準在美國進行臨床研究的中國原創化學新藥。


    魯先平博士介紹,西達本胺實體瘤適應證(聯合治療)開發,已完成非小細胞肺癌Ⅱ期臨床研究,啟動乳腺癌Ⅲ期臨床研究。作為我國首個進行全球同步開發的原創新藥,西達本胺實現了源于中國發現、全球同步開發的戰略目標,在美國、日本、中國臺灣地區開展了國際開發工作,美國已完成I期臨床研究,實體瘤Ⅰ b/Ⅱa期階段聯合PD-L1等,復發或難治周邊T細胞淋巴瘤(PTCL);日本I期臨床研究完成;完成PTCL+成人T細胞白血病,淋巴瘤(ATLL)孤兒藥申請,聯合TKI治療肝癌(滬亞生物國際/衛材藥業);專利授權我國臺灣地區,并向臺灣地區衛生福利部食品藥物管理署(TFDA)申報復發或難治周邊T細胞淋巴瘤適應證。西達本胺在血液腫瘤(B淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、造血干細胞移植治療等)、實體瘤和HIV等多種疾病的臨床研究也正在進行。


    國內也開展了西達本胺聯合抗病毒藥物更昔洛韋,針對EBV陽性的難治性NK/T細胞淋巴瘤的臨床實踐。對于既往治療無效的高危NK/T淋巴瘤患者,聯合方案獲得了完全緩解(CR)的療效。服用西達本胺后,體內EBV活化(EBV-DNA顯著升高),在聯合更昔洛韋的情況下,逐漸降低至無法檢出,患者獲得完全緩解。未來可能的臨床應用方向:包含“選擇性HDAC抑制劑”的聯合方案,西達本胺聯合化學藥物、靶向藥物、放射治療、免疫治療聯合用于外周T細胞淋巴瘤;維持治療方面:現有治療增敏、提高長期療效、改善患者預后、提高生活質量。


    新藥研發:臨床治療價值是核心


    現在正是中國生物醫藥創新最美好的時刻,2015年國家食品藥品監督管理總局(CFDA)急風驟雨式的改革——建立上市許可人制度、仿制藥一致性評價、新藥定義修改、從新藥臨床試驗申請(IND)到新藥上市許可申請(NDA)的改革、強調發起者為第一責任主體、強調數據真實性、完整性及評價、強化常態監察,種種改革措施帶來了創新的春天。


    那么,新藥研發者如何找到“真正的”臨床需求?臨床醫生如何幫助發掘“準確的”臨床需求?在新藥領域,Me-too的特征是:新化學結構體,可專利保護;與同類已上市藥物或同期在研藥物相比,具有3個“類似”——分子結構類型類似,作用機制類似,臨床應用定位和臨床獲益類似;開發風險較?。ㄍ愐焉鲜校┗蜉^大(同類在研)、周期長;有一定同質性和競爭性。First-in-class(原創新藥)以臨床需求為驅動,以科學為導向,滿足那些尚未滿足的臨床需求——新分子結構體,可專利保護;新穎的作用機制;臨床治療定位有明顯差異;顯著的臨床價值;開發風險很大,周期很長;競爭少。仿制藥(Generic Drug)作為目前我國97%的藥企主營業務,與已上市同類藥物一模一樣,開發周期短,投入小,基本無風險,競爭大。


    PPAR激動劑藥物最新研究進展


    2型糖尿?。═2DM)藥物在安全性方面的主要問題:磺酰脲類引發低血糖、體重增加以及心血管病風險。2011年糖尿病協會年會報道了一項人組8500例≥65歲的T2DM患者的研究,結果顯示給予磺酰脲類藥物治療的患者有12.4%的心血管病風險,而使用二甲雙胍的患者的這一比例為10.4%,GLP-1類增加胰腺炎和甲狀腺腫瘤的風險(FDA發布安全警告);DDP-4抑制類或可增加胰腺炎、胰腺癌、心力衰竭的風險;TZD類的羅格列酮和吡格列酮或可增加充血性心衰和骨折風險,吡格列酮長期服用可能增加膀胱癌風險;SGLT-2抑制劑可導致嚴重酮癥血酸中毒、低血糖和感染風險增加。TZD類PPARy激動劑有較好的臨床表現,APOPT研究[n=4351,空腹血糖(FPG)>180mg/dL]結果顯示,羅格列酮單藥治療具有最好的長期療效表現,5年時單藥治療失敗率為15%,長期治療對空腹血糖和糖化血紅蛋白水平有更好的控制(KahnSE,et a1.NEJM,2006,355:2427-2443)。


    缺血性卒中及短暫性腦缺血(TIA)患者應用胰島素增敏劑吡格列酮研究(IRIS TRAIL)隨訪5年后,吡格列酮治療組共有175例患者發生主要終點事件(致命或非致命卒中,非致命性心肌梗死),占該治療組(n=1939)的9%,安慰劑組有228例患者(11.8%)發生主要終點事件。吡格列酮治療組與安慰劑組總體嚴重不良事件發生率相似,住院、死亡、惡性腫瘤發生率均無統計學差異,特別是備受關注的膀胱癌風險,兩者發生率無統計學差異。吡格列酮在已知的安全性風險——骨折、體重增加、水腫的發生率顯著高于安慰劑組。綜合來看,應用吡格列酮干預胰島素抵抗且伴有卒中及短暫性腦缺血的患者療效顯著,安全性方面并未發生顯著非預期的風險。


    過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)的作用機制是針對胰島素抵抗(2型糖尿病的重要發病環節),且具有胰島B細胞保護作用,控制血糖和血脂優勢顯著;但PPAR激動劑的安全性是關鍵,它能否提供心血管保護作用?至少應不增加或加重糖尿病心血管事件。


    現有糖尿病和高血脂臨床治療中分別有一類針對PPAR家族不同亞型的藥物,其中PPARy亞型激動劑(TZD類胰島素增敏劑藥物)在血糖控制的長期療效已得到臨床證實(如羅格列酮、吡格列酮),而PPAR a亞型激動劑藥物(貝特類藥物)對血脂調節和心血管事件的保護作用也已明確,而PPAR 8亞型的脂代謝、能量代謝調節活性還需要臨床驗證。


    基礎研究和循證醫學結果表明,對于核激素受體類藥物,對受體粘上去就下不來的化合物肯定不理想(對受體的超強激活作用),導致轉錄因子激活的持續時間太長,盡管藥理作用顯著,但副作用也很強。平衡且不過度激活受體的藥物,甚至激活作用特別弱的藥物,可能更合適些。PPAR激動劑的開發,如能綜合考慮其受體激活活性和安全性之間的平衡關系,將有利于未來成功開發出安全有效的治療藥物。


    理論上,如果開發出能同時針對PPAR不同亞型的藥物將不僅可以控制糖尿病患者的血糖水平,還能對其伴隨的脂代謝及血壓異常起到調節作用。不過,一些采用上述策略開發的雙激活劑由于潛在的安全性問題終止了臨床開發。如何有效降低對PPAR受體的廣泛激活或更有選擇性地激活與恢復胰島素敏感相關的下游靶基因,是能否成功開發出有效性與安全性優于現有治療藥物的關鍵。相關基礎及臨床研究已明確,不同分子結構對藥物活性特點具有決定性的作用。在世界該領域基礎研究的前沿,2010年和2011年連續發表的幾篇文章,通過實驗證實PPAR y受體27發3位的絲氨酸(S273)位點的磷酸化水平升高與糖尿病患者的胰島素抵抗狀態直接相關,而通過設計使用特定結構的化合物分子來抑制PPARy受體在$273位點上的磷酸化,可以產生顯著的降糖活性,同時并沒有觀察到傳統TZD類藥物誘發的水腫和體重增加等副作用,這類研究從分子作用機制層面展示了合理的結構設計在平衡藥物靶點相關的藥效活性和不良副作用方面的重要意義,即選擇性激活與恢復胰島素敏感相關通路的可行性。另一方面,深入研究PPAR受體轉錄復合物也發現了更多過去沒有認識到的活性調節機制,由于核受體需要首先形成同源或異源二聚體形式,與靶基因的啟動子結合,然后募集各種不同的共輔助因子以進一步發揮組織、細胞特異的選擇性轉錄激活或抑制作用。


    針對上述2型糖尿病患者治療需求,微芯生物自主設計、合成、篩選和開發了新一代胰島素增敏劑類候選藥物——西格列他鈉(Chiglitazar),它屬于化學結構完全不同于噻唑烷二酮類(TZD)的構型限制型過氧化物酶增殖體激活受體全激動劑(Configurationrestricted PPAR pan agonist),能夠同時適度激活PPARa、y和s受體,在現行臨床劑量的血藥濃度覆蓋范圍內對PPAR家族的3個亞型均有一定的激活作用。同時更有效地抑制由肥胖及炎癥因子激活的CDK5對PPAR y的磷酸化,從而選擇性地改變一系列與胰島素增敏相關基因的表達。已完成的臨床前研究和臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗結果中,西格列他鈉都表現出與現有TZD類藥物不同的體外活性和體內療效及良好的臨床安全性特征。


    在2型糖尿病治療中,西格列他鈉不但可控制血糖,還治療患者通常伴發的脂代謝紊亂和血壓異常,進而可能有益于預防和控制心血管并發癥,成為一個新型且更為綜合的2型糖尿病潛在藥物治療手段。


    原文鏈接:http://www.scicat.cn/3/yixuelunwen/20190130/448416_3.html

    黄色五月天